WP3: Chronic Graft Failure (Pr. Denis Glotz)

La physiopathologie de la dysfonction chronique d’organe en allo-transplantation a récemment été reconsidérée, à la lumière de données nouvelles sur le rôle des anticorps dirigés contre le greffon (Donor Specific Antibody ou DSA). Ainsi, nous avons démontré que la progression des lésions vasculaires d’« artériosclérose » dans le rein transplanté était 4 fois plus rapide en cas de présence de tels DSA (1), et que ce phénomène se voyait également en transplantation cardiaque (2).

Nous avons étudié l’effet de tels anticorps sur l’interaction entre le système immunitaire et la cellule endothèliale dans un modèle in vitro mis au point dans notre laboratoire (3) et montré que l’existence de tels anticorps modifiait les interactions entre cellule endothéliale et lymphocytes en augmentant la génération de lymphocytes effecteurs TH17 et en diminuant la génération de lymphocytes régulateurs Treg (Taflin et al, soumis). De même, l’équipe U1148 étudie l’implication d’un autre type de lymphocytes, les T fh avec les cellules endothéliales.

L’étude d’une large cohorte de patients transplantés nous a permis de mettre en évidence un nouveau type de rejet, caractérisé par la présence de lesions vasculaires induites par ces DSA (4), et l’utilisation d’un nouveau test de détection de ces anticorps, explorant leur capacité à fixer le complément, nous a permis de mieux préciser le pronostic de ces greffes (5). Les anticorps fixant le complément dans ce test sont associés à une perte plus importante de greffon en analyse multivariée. Nous poursuivons ce travail en démontrant un phénotype lésionnel particulier chez les patients porteurs de tels anticorps, tant au niveau des lésions anatomopathologiques qu’au niveau moléculaire (Lefaucheur et al, en préparation).

Nous tentons maintenant (O Brugière) de démontrer le même effet de ces anticorps fixant le complément en transplantation pulmonaire en étudiant la fréquence du rejet humoral et de la dysfonction chronique d’allogreffe. L’étude d’une large cohorte de patients ayant bénéficié d’une transplantation pulmonaire (cohorte COLT) permettra de définir là aussi les marqueurs anatomopathologiques et moléculaires du rejet chronique (Thabut, U1152), en prêtant une attention particulière à l’expression d’une molécule du HLA : HLA-G (collaboration avec N Rouass-Freiss, CEA). Une de nos équipes a déjà pu montrer que l’expression de cette molécule HLA-G était associée à une protection significative du rejet chronique en transplantation pulmonaire (Brugière et al, AJT 2014 sous presse).

1. Hill GS, Nochy D, Bruneval P, Duong van Huyen JP, glotz D, Suberbielle C, et al. Donor-Specific Antibodies Accelerate Arteriosclerosis after Kidney Transplantation. Journal of the American Society of Nephrology. 2011 Apr 14.
2. Loupy A, Guillemain R, Suberbielle C, Bruneval P, van Huyen JPD. Expanding the Spectrum of What Constitutes Antibody-Mediated Rejection in Heart Transplants. American Journal of Transplantation. 2011 Nov 4;:no–no.
3. Taflin C, Favier B, Baudhuin J, Savenay A, Hemon P, Bensussan A, et al. Human endothelial cells generate Th17 and regulatory T cells under inflammatory conditions. Proc Natl Acad Sci USA. 2011 Feb 15;108(7):2891–6.
4. lefaucheur C, Loupy A, Vernerey D. Antibody-mediated vascular rejection of kidney allografts: a population-based study. The Lancet. 2013.
5. Loupy A, lefaucheur C, Vernerey D, Prugger C, Van Huyen J-PD, Mooney N, et al. Complement-binding anti-HLA antibodies and kidney-allograft survival. N Engl J Med. 2013 Sep 26;369(13):1215–26.