- Variabilité phénotypique du syndrome de Marfan : recherche de facteurs génétiques modificateurs par étude eQTL.
AUBART M1, STHENEUR C2, GROSS MS1, GOUYA L2, HANNA N1,3, JONDEAU G1,2, BOILEAU C1,3
(1) INSERM U1148, Laboratory for Vascular Translational Science, CHU Bichat, Paris, France. (2) Centre National de Référence Maladie de Marfan et syndromes apparentés, CHU Bichat, Paris, France. (3) Service de Génétique Moléculaire, CHU Bichat, Paris, France.
Melodie.Aubart@inserm.fr
Introduction : Le syndrome de Marfan (MFS) est une maladie rare d’origine génétique, de transmission autosomique dominante, en relation majoritairement avec des mutations dans le gène codant pour la fibrilline-1 (FBN1). FBN1 est un composant majeur des microfibrilles, structures ubiquitaires de la matrice extra-cellulaire. Deux mécanismes initiateurs différents peuvent être mis en jeu : une haplo-insuffisance et un effet dominant négatif. L’atteinte clinique est plurisystémique : ophtalmologique, squelettique neurologique, cutanée, pulmonaire et cardio-vasculaire (anévrisme et dissection aortique). Le syndrome présente une très grande variabilité d’atteinte tant inter qu’intra-familiale et il n’existe à ce jour aucun marqueur prédictif de gravité pour le MFS. Nous avons émis l’hypothèse qu’une différence de taux résiduel de fibrilline-1 normale entre les patients pourrait expliquer la variabilité1.
Méthodes: 80 fibroblastes cutanés témoins et 80 provenant de patients MFS porteurs de mutations tronquantes dans FBN1 ont été étudiés par RT-qPCR et quantification allélique pour FBN1.
Résultats : Une variabilité d’expression d’un facteur 4 de FBN1 a été retrouvée dans les populations témoin et MFS. La moyenne d’expression chez les sujets MFS correspondait à 52% de celle des témoins L’expression allélique était indifférenciée chez les témoins, contrairement aux sujets MFS (>90% de l’allèle sain). Dans la population MFS, une corrélation était retrouvée entre le niveau d’expression de FBN1 et certaines atteintes cliniques notamment l’ectopie du cristallin. Le projet actuel consiste à rechercher des facteurs génétiques trans-régulateurs de l’expression de FBN1 par une étude eQTL (Expression Quantitative Trait Loci) dont le principe est d’étudier un ou plusieurs traits d’expression quantitatifs dans un tissu donné et de réaliser une analyse de liaison de différents marqueurs génomiques par génotypage à l’échelle d’une population2. Ceci pourrait permettre d’identifier un ou plusieurs loci supposés régulateurs de l’expression de FBN1 puis des facteurs régulateurs candidats.
Conclusion : Les résultats attendus pourraient avoir un impact important aussi bien dans la compréhension physiopathologique large des mécanismes de régulation de la matrice extra-cellulaire (cicatrisation, fibrose, élasticité…) que dans la définition de marqueurs précoces de sévérité ou d’éventuelles cibles thérapeutiques des maladies de la matrice extra-cellulaire.
1 Hum mol Genet. 2003 Sep;12:2269-76
2 Nat Rev Genet. 2009 Sep;10:595-604