WP1: FIGHT FIBROSIS (Pr. Bruno Crestani)

Ce work-package propose un abord global de la fibrose comme une cible thérapeutique dans les maladies chroniques. Il s’articule autour de 6 grands axes qui ont progressé de façon significative depuis la création du DHU. Ce WP est essentiellement orienté vers la recherche avec une déclinaison vers les soins dès que possible. Ce work package a atteint ses délivrables comme prévu dans le projet initial du DHU FIRE.

1-Etude des liens entre inflammation et fibrose. Nous avons identifié de nouveaux acteurs de l’interface inflammation-coagulation-fibrose dans le poumon avec l’identification du rôle joué par la protease nexin-1, un inhibiteur de sérine protéases (François et al. Lab Invest, 2014) et par la matriptase, une sérine protéase (Bardou et al. soumis). Le DHU soutient un projet émergent concernant le rôle des plaquettes dans le remodelage vasculaire (B Ho-Tin-Noé). La réactivation des voies du développement au cours de la fibrogénèse a été illustrée par l’identification du rôle de FOXF1 (Plantier, Am J Physiol Lung 2014) et de la voie Sonic Hedgehog (Cigna, Am J Pathol 2012 ; Moshai, Am J Respir Cell Mol Biol 2014) dans la fibrose pulmonaire. Le rôle antifibrosant potentiel des mastocytes dans la fibrose rénale a été étudié (Beghdadi, Kidney Int 2013 ; Madjene, Mol Immunol 2015, sous presse).

2-Hyperglycémie et fibrose. L’étude du rôle des kinines a été initiée (le DHU a apporté un soutien financier à Louis Potier pour ce projet dans le cadre de l’appel d’offres émergences).

3-Génétique de la fibrose. Le projet « génétique de la fibrose pulmonaire » soutenu par la Chancellerie des Universités et le PRES Sorbonne Paris Cité a permis d’identifier un nouveau gène impliqué dans les fibroses pulmonaires familiales, en collaboration avec l’institut IMAGINE (Kannengiesser et al. soumis). Le DHU a identifié en 2012 les mutations de TGFB2 à l’origine de formes familiales de dissections aortiques (Boileau Nat Genet 2012) et soutient un projet sur la génétique de la maladie de Marfan, un modèle de maladie du tissu conjonctif. Un réseau national pneumo/rhumato (TRANSLATE) portant sur la génétique de la fibrose pulmonaire eu cours de la PR a été initié par Ph. Dieudé dans le cadre du DHU.

4-Biomarqueurs et Fibrose. Différents travaux sont en cours ou finalisés, portant sur les fibrocytes dans la fibrose pulmonaire (Borie, Plos One 2013), la protéomique des fibroblastes pulmonaires (Plantier, soutien PRES SPC), cardiaque (Mebazaa, Eur Heart J 2012) et rénale. Le DHU soutient un projet concernant QSOX1 et fibrose cardiaque (N. Vodovar).

5-Imagerie de la fibrose. Ce WP est basé sur l’utilisation de l’imagerie multi-modalité (SPECT et IRM) pour la détection de l’inflammation et de la fibrose dans des modèles expérimentaux et chez l’homme, avec en particulier le développement de nano/microparticules polysaccharides, la détection  de l’annexine A5, la détection d’organes lymphoïdes tertiaires dans des situations d’inflammation chronique/fibrose, le ciblage de l’activation endothéliale par la détection de la P-sélectine à l’aide d’un ligand naturel (fucoidan- Suzuki et al. Nanomedicine 2014).

6-Essais cliniques. L’essai multicentrique KEFI (traitement par KGF des exacerbations de fibrose pulmonaire) soutenu par le DHU débute en Novembre 2014. Le projet AsthmaTherm (Thermoplastie bronchique dans l’asthme sévère) conduit par Michel Aubier est finalisé. Les premiers résultats sont en cours de publication (Pretolani, AJRCCM, en révision).

Publications principales du WP :

1. Melboucy-Belkhir S, Pradère P, Tadbiri S, Habib S, Bacrot A, Brayer S, Mari B, Besnard V, Mailleux AA, Guenther A, Castier Y, Mal H, Crestani B, Plantier L. Forkhead Box F1 (FOXF1) represses cell growth, COL1 and ARPC2 expression in lung fibroblasts in vitro. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2014 Sep 26. pii: ajplung.00012.2014. [Epub ahead of print]

2. Cigna N, Farrokhi Moshai E, Brayer S, Marchal-Somme J, Wémeau-Stervinou L, Fabre A, Mal H, Lesèche G, Dehoux M, Soler P, Crestani B, Mailleux AA. The hedgehog system machinery controls transforming growth factor-β-dependent myofibroblastic differentiation in humans: involvement in idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Pathol. 2012 Dec;181(6):2126-37.

3. Moshai EF, Wémeau-Stervinou L, Cigna N, Brayer S, Sommé JM, Crestani B, Mailleux AA. Targeting the hedgehog-glioma-associated oncogene homolog pathway inhibits bleomycin-induced lung fibrosis in mice. Am J Respir Cell Mol Biol. 2014 Jul;51(1):11-25.

4. François D, Venisse L, Marchal-Somme J, Jandrot-Perrus M, Crestani B, Arocas V, Bouton MC. Increased expression of protease nexin-1 in fibroblasts during idiopathic pulmonary fibrosis regulates thrombin activity and fibronectin expression. Lab Invest. 2014 Sep 8. doi: 10.1038/labinvest.2014.111. [Epub ahead  of print]

5. Beghdadi W, Madjene LC, Claver J, Pejler G, Beaudoin L, Lehuen A, Daugas E, Blank U. Mast cell chymase protects against renal fibrosis in murine unilateral ureteral obstruction. Kidney Int. 2013 Aug;84(2):317-26.

6. Madjene LC, Pons M, Danelli L, Claver J, Ali L, Madera-Salcedo IK, Kassas A, Pellefigues C, Marquet F, Dadah A, Attout T, El-Ghoneimi A, Gautier G, Benhamou M, Charles N, Daugas E, Launay P, Blank U. Mast cells in renal inflammation and fibrosis: Lessons learnt from animal studies. Mol Immunol. 2015 Jan;63(1):86-93.

7. Borie R, Quesnel C, Phin S, Debray MP, Marchal-Somme J, Tiev K, Bonay M, Fabre A, Soler P, Dehoux M, Crestani B. Detection of alveolar fibrocytes in idiopathic pulmonary fibrosis and systemic sclerosis. PLoS One. 2013;8(1):e53736.

8. Mebazaa A, Vanpoucke G, Thomas G, Verleysen K, Cohen-Solal A, Vanderheyden M, Bartunek J, Mueller C, Launay JM, Van Landuyt N, D’Hondt F, Verschuere E, Vanhaute C, Tuytten R, Vanneste L, De Cremer K, Wuyts J, Davies H, Moerman P, Logeart D, Collet C, Lortat-Jacob B, Tavares M, Laroy W, Januzzi JL, Samuel JL, Kas K. Unbiased plasma proteomics for novel diagnostic biomarkers in cardiovascular disease: identification of quiescin Q6 as a candidate biomarker of acutely decompensated heart failure. Eur Heart J. 2012 Sep;33(18):2317-24.

9. Suzuki M, Bachelet-Violette L, Rouzet F, Beilvert A, Autret G, Maire M, Menager C, Louedec L, Choqueux C, Saboural P, Haddad O, Chauvierre C, Chaubet F, Michel JB, Serfaty JM, Letourneur D. Ultrasmall superparamagnetic iron oxide nanoparticles coated with fucoidan for molecular MRI of intraluminal thrombus. Nanomedicine (Lond). 2014 Jun 24:1-15.